【思考】浅析恒瑞创新药物PD-1抗体的国际化

【思考】浅析恒瑞创新药物PD-1抗体的国际化

2015年9月3日，恒瑞医药发布《关于许可美国 Incyte 公司在国外开发和销售 PD-1 抗体的公告》，宣称“公司将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的PD-1单克隆抗体项目有偿许可给美国Incyte公司，Incyte公司将获得除中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利”。

根据协议，恒瑞医药将获得以下回报：

1、首付款：

协议签订且收到恒瑞收据后30天内，美国Incyte公司将向本公司支付首付款2500万美元。

2、里程碑付款：

（1）上市里程碑付款：SHR1210在欧盟、美国、日本成功上市后，美国Incyte公司向恒瑞支付累计不超过9000万美元的里程碑款；

（2）临床优效里程碑付款：SHR1210在国外临床试验结果取得优效，美国Incyte公司向恒瑞支付1.5亿美元；

（3）销售业绩里程碑付款：SHR1210年销售额达到不同的目标后，美国Incyte公司向恒瑞支付累计不超过5.3亿美元的里程碑款。

3、销售提成：

SHR1210在国外上市后，恒瑞按照约定比例从其年销售额中提成。

恒瑞以如此诱人的回报售出SHR1210的海外权益，表现出了公司的在创新药领域的绝对实力,标志着公司继仿制药国际化后，在创新药全球化方面取得了重大突破。这也是中国企业第一次转让创新生物药品，是国家创新生物药品国际化的一个里程碑，毫无疑问，这给中国的医药行业的国际化发展注入了一剂强心针。

今天，我们试着来解读一下该事件的始末，以及恒瑞医药的国际化对我们有哪些借鉴意义。为便于让更多肿瘤治疗领域内、尤其领域外的读者更好的了解事情始末，本文力求以简洁明了的语言一问一答进行阐述。

在微信号《HPC药闻药事》之前的文章“PD-1的逆袭，是甘霖还是风暴？”中已有过详细的阐述。在此简述一下：

PD-1于1992年由一个名叫Honjo的小日本所发现。（呼吁一下：我们要谨记这些兢兢业业的科学家，蔑视那些不敢于承认历史的个别人。）

PD-1同大名鼎鼎的P53、Ras、HER2、BRCA1、BRCA2、Bcl-2等等一样都属于肿瘤治疗的分子靶标。不同的是，PD-1，Bcl-2属细胞程序性死亡中的免疫球蛋白之一。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

1、首先我们且看美国佬Incyte公司。

Incyte是美国最热门的生物技术公司之一，主要从事具有自主知识产权的肿瘤治疗和炎症治疗产品的研发和销售,已在纳斯达克上市,市值约200亿美金。

Incyte公司2015年在美国福布斯杂志“全球最具创新力的公司”排行榜生物医药领域排名第三。Incyte公司仅有专利药JAKAFI上市，JAKAFI为口服JAK1/2抑制剂,用于治疗骨髓纤维化及真性红细胞增多症。

其在研产品IDO抑制剂Epacadostat(INCB24360) ,正在与不同抗肿瘤药物测试联合用药效果,用于治疗非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺与弥漫性大B细胞淋巴瘤等诸多疾病。是Incyte产品线里最值钱的资产。——Incyte公司收购恒瑞该PD-1制剂，推测其目的是测试PD-1与epacadostat的联合用药效果，扩充公司的免疫治疗复方组合。

该推测的依据，是2014年Incyte公司先后签署了下述四个公司的PD-1/PD-L1产品与epacadostat(INCB24360)在I/II期的反应：

• Incyte & 默沙东 Keytruda(pembrolizumab)

• Incyte & 罗氏 MPDL3280A

• Incyte & 阿斯利康 MEDI4736

• Incyte & 百时美施贵宝 Opdivo(nivolumab)

与这么多巨头的合作，可见Incyte公司实力以及在此方面的执着、不惜血本。

2、其次，我们再看现有PD-1抗体药物

PD-1虽然在过去的二十余年中被冷落，然而其价值正在逐步被发现。目前上市品主要有两个：

一是百时美施贵宝的Opdivo，主要作为末线药物治疗黑色素瘤，于2014年7月获日本批准,是全球批准的首个PD-1抑制剂,2014年12月获FDA批准，2015年再次获得FDA批准用于非小细胞肺癌。

二是默沙东的Keytruda，用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者，于2014年9月初获FDA批准,是美国批准的首个PD-1抑制剂。

据《华尔街日报》报道，默沙东Keytruda的定价为每年15万美元，而BMS的Opdivo在日本的价格为每年14.3万美元（PD-1抑制剂的特点是响应时间长，治疗生存期长，用药周期长）。

值得一提的是，这两个药物都获得了FDA孤儿药的认定，并得到“突破性疗法”资格的认定从而获得加速审评。

由此可见，PD-1抑制剂的商业价值和新老东家在此领域的地位，收购合作并非一时起意。

纵观恒瑞药品国际化历程，其国际化战略主要包括：仿制药国际化和创新药国际化。在仿制药国际化方面，继2011年第一个获得FDA制剂上市许可“伊立替康注射液”之后,2012年“注射用奥沙利铂”欧盟获批,2013年“来曲唑片”在美国及欧盟获批、“加巴喷丁胶囊”在美国获批；2014年“注射用环磷酰胺”在美国及欧洲获批、“吸入用七氟烷”在欧洲获批、“注射用奥沙利铂”在美国获批；2015年“注射用伊立替康”在日本获批。仿制药制剂出口储备品种日渐丰富，逐渐形成系列产品集群。在创新药国际化方面，恒瑞也开始大步前进。吡咯替尼、19k、PD-1抑制剂等在加快创新药海外上市进程，同时，恒瑞也在积极考察海内外先进技术项目,并于2015年8月初引进美国Tesaro公司用于肿瘤辅助治疗的止吐专利药Rolapitant等。

从上述恒瑞制剂国际化过程看，如此大步前进的步伐，笔者分析恒瑞方面可能会面临“一个锅盖要盖三口锅”的局面，一时间可能难免手忙脚乱。哪三口锅？一是仿制药，二是创新药，三是股东和股民。这是其一。

其二，不得不承认，虽然在某些领域中国已经处于国际领先水平，但总体的创新药开发水平与领先发达国家尚存在较大的差距，尤其在应用开发和市场开发方面，我们还需要去国际上借鉴和历练，这其中最好的方式就是合作共赢。

此次恒瑞与Incyte公司的合作，可谓各得其所：Incyte公司得以充分的扩充公司的免疫治疗复方组合，为其重磅在研产品IDO抑制剂Epacadostat的开发做足充分准备，为其重磅在研产品IDO抑制剂Epacadostat的开发做足充分准备，丰富了其治疗组合的产品管线。恒瑞药业方面，首先得以快速收回部分开发成本，更重要的是通过合作，加快国际化进程，并直接与国际制药巨头默沙东、施贵宝、阿斯利康等站在了一条起跑线上——而且自己不需要亲自跑，只需跟在Incyte公司后面学习即可。

其三，恒瑞的发展至今，跻身国内领先企业集团。究其历史，一方面靠的是真抓实干做好药，另一方面靠的是紧抓行业发展机遇迅速崛起。这些都得益于企业高层及掌舵者的运筹帷幄。私以为，本次项目合作，也是商业大智慧，在此不再细述。

国家自“九五”以来就一直鼓励企业“要走出”、“引进来”，时至今日，“十三五”的大门也即将开启，回顾过去，中国医药企业的国际化历经了太多的坎坷，从第三世界国家到欧美的次级市场再到欧美主流市场，从低端的原料药到仿制药再到创新药，中国的制药工业走了近20年。然而，一切都刚刚开始，中国医药工业的国际化仍然任重道远。恒瑞医药的国际化可以为行业带来一些启示和借鉴。

溯本回原，从恒瑞医药的国际化，我们看到有几个必不可少的国际化要素，简单归纳为：人、物和财（有点废话哦，哪一样都离不开这三要素）。

1. 人。包括三个层面的人：

一是企业领导层前瞻的战略部署、坚定的信心和沉着的耐心。

二是具有国际视野的高层次领军人才，可以带领团队遇水搭桥、逢山开路，一路过关斩将。这样的领军人才最好拥有研发、注册、金融、市场、法律等背景，或由几位有这样专长的人员组成核心团队。

三是要有步调一致、高度统一的研发、注册、法规、销售人员和后备军。

2. 物。主要包括两个方面：

一是要有成熟的先进的药品开发平台。

二是要具有符合国际cGMP标准的生产能力。

3. 财。有人说这不是废话吗？

对，这就是废话，但还必须要说一说。做国际化开发需要投入大量的资金，就拿肿瘤药品的临床研究来说，国内可能在1000-5000万元也就搞定了，但是在美国开展临床研究，此费用可能飙升10-20倍尚且不止。

药品的开发策略多种多样，如天使、VC、股权合作等等，这在欧美更加成熟和完善。如前所述，恒瑞没有自己去开发，而是通过与Incyte的合作，出让部分地区的权益，通过参与销售分成的形式，直接与一流国际巨头同台竞技——或者说与国际巨头同台观摩更为准确。

虽然中国企业曾经在此吃过大亏，但现在越来越多的中国企业已经做的十分出色。

国外上市的两个PD-1抑制剂适应症均属罕见病“黑色素瘤”。黑色素瘤在中国很少，中国主要是肺癌、肾癌、肝癌占比较大。因此，恒瑞的PD-1抑制剂SHR1210在国内申请临床的适应症是肺癌，但可以预期，其在欧美的开发，必将会选择某个孤儿药适应症，Incyte公司绝对不会放过欧美诱人的孤儿药市场和开发优势。

简单概括，复星医药的国际化策略是资本国际化，绿叶制药的国际化策略是迂回转战突围，恒瑞和华海的国际化策略则是产业的逐渐升级。伴随着更多转型元素的交互重叠，相信未来中国医药工业的国际化将会呈现多种策略并进的方式，中国医药企业的国际化寒冬已过、暖春不远。