《癌症细胞》（Cancer Cell）同期发表上海药物所两篇、上海科研人员三篇研究成果--- “SPOP抑制剂发现和SPOP作为肾癌药物发现靶标的可能性”简介

《癌症细胞》（Cancer Cell）同期发表上海药物所两篇、上海科研人员三篇研究成果

--- “SPOP抑制剂发现和SPOP作为肾癌药物发现靶标的可能性”简介

蒋华良

2016年9月13日晨

2016年9月12日，国际癌症领域知名期刊《癌症细胞》（Cancer Cell）同期在线发表中国科学院上海药物研究所的两篇重要科研进展。此次Cancer Cell同期刊发同一单位两篇科研论文在业内较为罕见。实际上，本期同时发表了三篇上海科研人员参与的研究成果，第三篇是复旦大学附属华山医院钦伦秀与美国科学家合作关于肝癌转移新机制的研究结果，这里不作介绍，论文题目和链接如下：

      Ye Q. H. et al. GOLM1 modulates EGFR/RTK cell-surface recycling to drive               hepatocellular carcinoma metastasis. Cancer Cell 2016, 30(3): 444-458.

      http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(16)30351-8

耿美玉研究员课题组和丁健院士课题组合作，以乳腺癌/三阴乳腺癌为切入点，首次揭示细胞因子受体家族成员-白血病抑制因子受体(LIFR)的反馈激活是导致HDAC抑制剂实体瘤治疗失败的原因，发现了基于机制的联合用药策略，对HDAC抑制剂治疗其他实体瘤具有普遍的指导意义。详见他们的论文：

      Zeng H. el al. Feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor

      limits response to histone deacetylase Inhibitors in breast cancer. 

      Cancer Cell 2016, 30(3):459-473.

      http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(16)30384-1

上海药物所杨财广研究员课题组、北京基因组所刘江研究员课题组和我本人的课题组合作，首次发现了肾癌治疗药物候选新靶点SPOP的抑制剂，初步确证了SPOP作为肾癌药物治疗的靶标功能，也为肾癌治疗指明了不同于激酶抑制剂的新方向。详见我们的论文：

Guo Z. Q. et al. Small-molecule targeting of E3 ligase adaptor 

SPOP in kidney cance. Cancer Cell 2016, 30(3): 474-484

http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(16)30386-5

下面的短文和PPT简要介绍我们的这一研究成果，请大家批评指正。

SPOP抑制剂发现和SPOP作为肾癌药物发现靶标的可能性

近年来肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名第一。临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗均不敏感，以索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线治疗药物，但对转移性肾癌的疗效十分有限，并且容易产生耐药。因此，发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫并意义重大的任务。

SPOP是泛素连接酶E3家族成员Cul3结合底物蛋白的接头蛋白（adaptor），介导许多核蛋白的泛素化修饰，导致蛋白降解，从而调控细胞的多种功能。北京基因组所刘江博士早期发现，SPOP在99%的透明细胞肾癌的肿瘤组织中过表达，而在正常肾组织中表达很低，并且转移性透明细胞肾癌中SPOP仍然过表达，表明SPOP是透明细胞肾癌的生物标志分子（Science，2009）。刘江课题组进一步研究发现，SPOP在透明细胞肾癌组织中错误定位在细胞质里。过度活化的缺氧诱导因子HIF转录增强SPOP过表达，并且低氧微环境驱使过表达的SPOP蛋白在肾癌细胞质中大量累积，最终促进肾癌形成（Cancer Cell，2014）。

上海药物所杨财广研究员课题组、北京基因组所刘江研究员课题组和我课题组合作研究开展SPOP抑制剂发展和SPOP靶标功能确证研究。该研究以SPOP与蛋白质相互作用为靶标，根据SPOP识别底物多肽的复合物晶体结构的特点，综合应用基于结构的药物设计方法、药物化学合成优化等技术手段，获得能够与SPOP结合的小分子化合物，该化合物能抑制SPOP与底物蛋白质的结合，干预SPOP介导的调控PTEN、 DUSP7等抑癌蛋白的泛素化修饰的信号转导通路，最终抑制肾癌细胞在体内外的生长。该项研究为SPOP能否作为透明细胞肾癌药物靶标进行了药理功能确证，为SPOP抑制剂的发现并运用于治疗肾癌指明了不同于激酶抑制剂的新方向。

该研究由上海药物所与北京基因组所合作完成，同时得到了北京大学第一医院、武汉大学中南医院、北京师范大学、兰州大学等课题组的共同支持。研究还得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。

下面的PPT简要介绍我们发表于Cancer Cell的研究结果。PPT的制作得到了杨财广研究员和共同第一作者郑桐的大力协助。

文：蒋华良，男，中国科学院上海药物研究所所长，研究员